可吸入顆粒物毒理學的研究進展

【資料簡介】

1前言

　　可吸入顆粒物（PM10）是指空氣動力學直徑小于或等于10µm的大氣顆粒物。世界衛(wèi)生組織稱之為可進入胸部的顆粒物,它可經(jīng)呼吸道進入人體并沉積于肺部或被吸收到血液及淋巴內(nèi),其中有毒物質(zhì)沒有經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化直接進入血液,嚴重危害人體健康。另外,PM10對人體健康、生物效應也有其*的生理作用。因此,PM10已經(jīng)成為大氣化學研究中的zui前沿領(lǐng)域[1]。

　　近年來科學家對PM10的毒理學機理有所揭示，并把它在大氣中的形成、污染的行為及顆粒上的非均相反應等化學方面的研究與致毒效應的研究結(jié)合起來,形成大氣環(huán)境化學與環(huán)境毒理學交叉研究的新領(lǐng)域。本文綜述了PM10在毒理學方面的研究成果，并提出一些建議。

　　2PM10的危害

　　2.1PM10的有害成分與致病

　　PM10組成和來源非常復雜,它是多種污染物的載體和催化劑,許多研究證明，PM10與各種疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[2～5]。

　　PM10中的主要有毒物質(zhì)有：（1）有機化合物。PM10中的有機物有幾百種,包括多種多環(huán)芳烴（PAHs）及其衍生物和含氧雜環(huán)化合物等。（2）金屬元素及其化合物和放射性物質(zhì)。它們可引起各種金屬中毒和放射性污染。（3）硫酸鹽與SO2。它們能夠削弱肺功能,并會出現(xiàn)咳嗽和眼刺激癥狀,濃度過高時會引起急性氣管炎、肺水腫和呼吸困難。（4）硝酸鹽和NOx。它們能刺激呼吸道導致粘膜水腫,分泌物過多,削弱吞噬細胞功能。它們進入血液循環(huán)系統(tǒng),以硝酸或硝酸鹽的形式引起其它器官如心臟、肝臟和胃受損。（5）硅酸鹽和SiO2。它們能使肺纖維化,引起肺矽病。（6）生物氣溶膠。各種病原微生物（細菌、病毒和真菌）是鼻黏膜充血、鼻甲腫大、咽充血、過敏性鼻炎及肺功能障礙的主要危險因素。植物花粉和孢子會引起一些人過敏反應，癥狀包括噴嚏流淚、鼻塞、眼鼻搔癢、哮喘和皮炎等，甚至會發(fā)展成為肺氣腫、肺心病等。

　　2.2影響PM10毒性作用的因素

　　PM10對人體的危害程度取決于顆粒物的理化性質(zhì)及其來源。顆粒物的理化性質(zhì)包括成分、濃度、狀態(tài)、粒徑、吸濕性、可溶性等。顆粒物成分是主要致病因子；顆粒物的濃度和暴露時間決定了顆粒物的吸入量和對機體的危害程度；顆粒物的粒徑和狀態(tài)與其在呼吸道內(nèi)沉著滯留和消除有關(guān)。PM10中粗粒子主要是人為源產(chǎn)生的原生粒子及自然界塵粒,易沉降,而且容易被阻留在鼻腔和口腔內(nèi)；而細粒子主要是污染氣體經(jīng)過復雜的多相化學反應轉(zhuǎn)化,或者由高溫下排放的過飽和氣態(tài)物質(zhì)冷凝，再經(jīng)碰并、凝聚、吸附而形成[5]。

　　另外，環(huán)境和機體狀況也是影響其毒性作用的重要因素，如太陽輻射影響PM10的細胞毒性,顆粒物中的有機成分在有氧時并在射線照射下能形成過氧化物而具有很強的光致毒效應[6]。酸化也嚴重影響PM10的毒性,當空氣中SO2和NOx被催化氧化并與水作用形成硫酸煙霧和硝酸煙霧時,其毒性比原來高許多倍[2]。此外，氣象因素和地理因素也會影響PM10的擴散稀釋而間接影響其毒性。

　　2.3可吸入顆粒物的時空累積效應與聯(lián)合作用

　　PM10中的有害成分在機體內(nèi)和大氣中都有累積性。當鉛在人體內(nèi)積累到一定程度時就會影響人體的生理機能和造血機能,尤其是對青少年及幼兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)影響更大[2]。當大氣中幾種污染物得不到及時疏散時,也會累積,并發(fā)生化學耦合。例如,顆粒物中有機物和NOx在一定條件下形成光化學煙霧[5]。另外，PM10中有害物質(zhì)的毒性往往會產(chǎn)生協(xié)同、加合及拮抗作用。研究表明,大氣顆粒物與O3的協(xié)同作用使呼吸道病和心肺病患者死亡率日增[7,8]。PM10中的一些毒物造成肺組織損傷，從而促進了微生物的感染。趙毓梅等[9]實驗發(fā)現(xiàn),Zn、Se對顆粒物中其它有毒成分會產(chǎn)生拮抗作用。

　　3可吸入顆粒物的毒理學機理

　　3.1概述

　　PM10成分復雜,致毒機理也并非一種機理能夠解釋。目前認為PM10的致毒機理主要是:

　　（1）PM10進入肺內(nèi)后,首先與肺泡巨噬細胞、肺上皮細胞作用,刺激釋放各種細胞因子,導致肺炎癥和肺纖維化[10]。（2）PM10與細胞作用后,釋放活性氧（ROS）和自由基,氧化損傷組織細胞和遺傳物質(zhì)并引起細胞增生和分裂紊亂,zui后可能導致惡變。

　　總之,PM10可能通過氧化刺激、炎癥反應及遺傳物質(zhì)改變等多種機理引起機體各部分的損傷。而這些損傷又是相關(guān)的。如PM10由于損害了免疫系統(tǒng)，更易造成其它系統(tǒng)的損害。

　　3.2細胞急性致毒效應機理

　　PM10主要通過自由基產(chǎn)生細胞急性致毒效應。研究表明[11]，顆粒物中含多種無機物和有機物，它們在空氣中經(jīng)紫外輻射,會形成自由基,并引發(fā)自由基鏈反應，形成更多的自由基，進而形成更多的過氧化物。在一定條件下,過氧化物在體內(nèi)氧化分解,并通過脂質(zhì)過氧化作用破壞細胞膜和損傷DNA，導致很高的細胞毒性。過氧化物和自由基必須被過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、*過氧化物酶等分解，否則會引起急性中毒甚至死亡。盡管具有較大毒性的多環(huán)芳烴類物質(zhì)能在紫外輻射下降解，但光輻射可誘導多環(huán)芳烴類物質(zhì)產(chǎn)生自由基而具有更高細胞毒性[12,13]。急性細胞毒性往往表現(xiàn)為活性氧的爆發(fā)[14]，而水溶性過渡金屬元素又可誘導過氧化物產(chǎn)生自由基、活性氧。因此,細胞毒性與其中水溶性過渡金屬元素含量相關(guān)[15]。童永彭等[16]研究發(fā)現(xiàn),酸性較強的市區(qū)大氣顆粒物粒子中的Fe、Cr、Mn化合物比郊區(qū)中的易溶于水,且輻射后的顆粒物比未輻射的含有較多的過氧化物和自由基，并顯示出更高的細胞毒性。可見大氣顆粒物中可溶性過渡金屬鹽和過氧化物是誘導細胞自由基毒性的2個因素。

　　3.3對呼吸系統(tǒng)的毒性作用機理

　　PM10在呼吸道內(nèi)轉(zhuǎn)移方式有如下幾種[10]：（1）通過呼吸道纖毛—黏液運動排出體外或進入消化系統(tǒng)。（2）被肺泡巨噬細胞吞噬后進入淋巴系統(tǒng),由淋巴液帶到淋巴結(jié),zui后被清除,或者長期滯留在肺間質(zhì)形成病灶。（3）某些顆粒或組分通過肺的內(nèi)呼吸進入血液從而到達其他器官。PM10進入呼吸道后,大部分可被呼吸道表面的纖毛—黏液層黏附或清除,但過多的微粒沉積會對氣道產(chǎn)生刺激，并導致平滑肌收縮慢支炎、肺氣腫患者氣道對有害刺激的反應性降低，清除能力減弱，使較多的顆粒物進入小氣道和肺泡，加重了對肺功能的損害。

　　同時,PM10與肺組織細胞接觸后，可通過腐蝕刺激或其成分的毒性作用對肺組織細胞造成損害,導致細胞及其生化成分發(fā)生改變。Prahalad等[17]研究指出顆粒物會刺激肺部中性粒細胞聚集增加。Longphre等[18]研究認為空氣顆粒物刺激肺上皮釋放的黏液素及抗菌蛋白等增加。趙毓梅[19]研究發(fā)現(xiàn)細顆粒物可使肺灌洗液中生化成分發(fā)生改變,具體表現(xiàn)為:中性白細胞增高，乳酸脫氫酶（LDH）、酸性磷酸酶（ACP）、堿性磷酸酶（AKP）和唾液酸（SA）等有變化。它們的改變反映了肺組織細胞受損和防御功能降低。大氣中某些顆粒物除本身具有自由基活性外，還可以作用于上皮細胞和巨噬細胞，使它們釋放活性氧或活性氮[20]。這些顆粒物進入肺組織后，可激發(fā)體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化反應,使體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失去平衡。一方面使得脂質(zhì)過氧化酶（LPO）增高，另一方面使體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)耗竭,表現(xiàn)為*過氧化物酶（GSH-Px）下降和LPO/GSH-Px增高,導致*轉(zhuǎn)化為氧化型、上皮細胞受到損傷、細胞通透性增加，引起肺損傷和肺疾病，如肺功能下降、肺纖維化、慢支、肺氣腫等[10]。

　　3.4對免疫系統(tǒng)的毒性作用機理

　　許多研究證明，PM10損壞非特異性免疫功能。國外有研究認為[21,22]，PM10中的細顆粒物進入肺內(nèi)后,肺泡巨噬細胞將整個顆粒物吞噬，并釋放出一系列細胞因子和前炎癥因子。前炎癥因子或沉積于肺部的顆粒物進一步作用于肺上皮細胞、成纖維母細胞、內(nèi)皮細胞等后分泌黏附分子及細胞因子，而這些黏附分子及細胞因子使各種炎癥細胞聚集，從而導致炎癥發(fā)生。黃麗紅等[23]實驗結(jié)果表明，隨PM10中細顆粒物粒子濃度的增加，巨噬細胞存活率和吞噬功能下降，巨噬細胞出現(xiàn)凋亡，并且降低抗原的提呈能力，使免疫活性細胞功能及組織體液中的殺菌物質(zhì)改變，從而降低肺局部特異性淋巴細胞的免疫應答，導致局部防御力降低，而引起局部炎癥感染。

　　另外,PM10也損壞特異性免疫功能。免疫反應的核心是細胞增殖，顆粒物由于影響細胞增殖而影響免疫。脾臟和外周血淋巴細胞的轉(zhuǎn)化是反映免疫功能的有力工具。有研究表明[24]，汽車尾氣顆粒的有機提取物可抑制T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化功能，且有劑量—反應關(guān)系。其抑制機理可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡和鈣信號傳遞干擾有關(guān)。白細胞介素（IL-2）和NK細胞在機體和腫瘤免疫中分別起調(diào)節(jié)和監(jiān)視作用。汽車尾氣顆粒的有機提取物可通過干擾IL-2（或其受體）介導信號而抑制T淋巴細胞產(chǎn)生IL-2。楊建軍等[25]通過對不同粒徑顆粒物中金屬元素含量及其免疫毒性研究認為，Pb、Ni、As、Zn等能使小鼠細胞免疫功能受到抑制,表現(xiàn)為淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能、IL-2活性、NK細胞活性、T淋巴細胞亞群等指標改變。

　　3.5“三致”效應（致癌、致突變、致畸）

　　PM10內(nèi)含有各種直接致突變物和間接致突變物，可以損害遺傳物質(zhì)和干擾細胞正常分裂，同時破壞機體的免疫監(jiān)視，而引起癌癥和畸形。PM10的化學組分或活性氧直接損害遺傳物質(zhì)而導致癌基因激活、抑癌基因失活、遺傳物質(zhì)改變,進一步可能導致肺癌[10]。許多研究利用一些短期遺傳毒性實驗（Ames實驗、UDS實驗、微核實驗等）從基因、DNA、染色體不同水平說明顆粒物具有潛在的致突變及致癌性。有研究發(fā)現(xiàn)[26]，PM10中的許多有機成分均能損傷DNA，以多環(huán)芳烴zui明顯,并且致癌作用與免疫毒性往往是一致的。國外研究認為[27,20]，接觸顆粒物可導致上皮細胞和巨噬細胞內(nèi)的細胞因子增加，污染物作用于細胞產(chǎn)生的一些細胞因子如生長因子，可能導致細胞周期失去正常調(diào)節(jié)，從而使細胞分裂增加，進一步形成腫瘤。顆粒物可通過影響細胞間隙通訊功能的改變而導致細胞進一步惡化。宋健等[28]研究認為柴油機排出的顆粒物可抑制細胞間隙的通訊功能，具有致癌作用。

　　3.6對循環(huán)系統(tǒng)的毒性作用機理

　　苯類化合物及其代謝物酚能在體內(nèi)產(chǎn)生原漿毒性，可直接抑制細胞核分裂而對骨髓造血細胞產(chǎn)生損害，又常與血紅蛋白結(jié)合，導致造血系統(tǒng)和血液內(nèi)有形成分改變[29]。接觸PM10后，釋放出來的細胞因子使肝臟釋放前凝聚因子，它使血管白細胞移動改變，從而導致血液流動性降低，這可能與顆粒物引起心血管疾病和死亡增加有關(guān)[27]。另外，由于PM10可以引起肺纖維斷裂而發(fā)生慢性肺氣腫并導致局部纖維增生，因而肺泡受損，使氧在肺泡內(nèi)失去彌散交換功能，引起低氧血癥。肺泡壁的纖維增生、變性，損害肺泡壁上的微細血管，導致小動脈和小靜脈狹窄阻塞，造成肺部血管阻力增加，使肺動脈壓升高，進而右心室出現(xiàn)肥大，zui終導致肺性高血壓和肺心病[30]。

　　3.7其他毒性機理

　　許多研究證明，PM10還能損害生殖系統(tǒng)，降低生育能力，引起胎兒畸形等。煙霧中有毒金屬元素可以干擾卵母細胞的成熟分裂，降低生殖能力[31]。此外，PM10還能使兒童所受的紫外輻射量減少，妨礙了體內(nèi)*的合成，使鈣磷代謝處于負平衡狀態(tài)，造成骨骼鈣化不全。

　　4結(jié)語

　　總之，PM10毒理學的研究已進入一個嶄新階段，但其生物學發(fā)病機制尚未*建立[32]。仍存在的一些問題是：（1）必須加強顆粒物中有毒金屬離子的物相和價態(tài)及毒性有機物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等化學方面的研究，并探索它們在大氣和體內(nèi)的化學反應規(guī)律，從分子生物學水平研究PM10的致毒機理。（2）PM10中有害物質(zhì)的濃度與劑量同致病程度之間的正相關(guān)性尚存爭議，是否存在zui適濃度還有待進一步研究。（3）PM10中到底是酸性、中性還是堿性組分對致突變起主要作用，上仍有爭議。